中国北京时间2022年8月19日零晨，山大于晓、孙金鹏教授研究人员与南方科技大学刘忠民教授精英团队通力协作，一同在Nat Chem Biol杂志上线上发布了名为“Structures of the ADGRG2-Gs complex in apo and ligand bound forms” 的研究论文。

该研究表明类固醇激素配体脱氢表雄酮(DHEA)、盐酸脱氢表雄酮(DHEAS)是粘附类遗孤受体ADGRG2的内源抑制剂，并且类固醇激素去氧皮质酮DOC是ADGRG2的内源抗剂，并分析了DHEA与其说膜受体ADGRG2相结合的物质透射电镜构造。

此项科学研究结果显示鉴别类固醇激素的GPCR亚家族行业又一新进度，重构了多年以来人们对于类固醇激素作用机理的认识。

类固醇激素，又被称为甾体激素，是一类具备环戊烷多氢菲母核的四环烃的衍生物化学物质。一直以来，内源类固醇激素被视为人体系统极为重要的调节因子，它在成长发育、保持体内环境稳态、维持心血管健康、管控生殖系统保护和认知能力层面都是有重要意义。例如糖皮质激素可以管控糖酵解和人体应激状态，都是医学上运用最普遍和高效的抗感染和免疫增强剂，1950年美国菲利浦·肖泰利斯·亨奇、爱得华·卡尔文·肯德尔和法国的塔德乌什·赖希莫里茨便由于发觉与应用糖皮质激素医治肾脏疾病而赢得了诺奖；盐皮质激素根据促进身体内保存钾离子及排出来过多钙离子，调整水盐代谢；雌激素孕酮值对女生排卵、怀孕保持、乳腺发育等服务尤为重要。以往研究发现，类固醇激素主要通过与核受体融合管控基因的转录，但多种研究发现他们除开激话核受体，也可以通过膜受体受体迅速功效。但是，类固醇激素所功效的膜受体绝大多数一直无法真真正正确定，其迅速作用机理仍然成谜。

在20个世纪80时代，中科院院士、神经系统生物学家陈宜张老先生发觉糖皮质激素具备迅速功效，可以在2min内使豚鼠神经纤维神经细胞（ganglion neurons）产生膜电位超极化，Gi的缓聚剂PTX可以抑止糖皮质激素的高效功效【1-4】，提醒糖皮质激素的膜受体有可能是G蛋白偶联反应受体(G protein-coupled receptors, GPCRs)。山大孙金鹏、于晓和易凡精英团队协同药物所徐华强教授和浙大通擎教授，根据规模性挑选发觉糖皮质激素的膜受体是粘附类受体G家族GPR97（ADGRG3），并分析了糖皮质激素-GPR97物质的冷冻电镜构造，解开几十年来学术界中糖皮质激素迅速功效机制的谜团。持续此工作中，山大孙金鹏和于晓精英团队评定了孕酮值和17-甲基孕酮值的膜受体是粘附类受体GPR126（ADGRG6），根据系列产品科学研究揭露了鉴别固醇类激素GPCR亚家族。

孙金鹏和于晓精英团队长期性关心粘附类GPCR的配体发觉、生理作用和信号通路机制研究。粘附类G蛋白偶联反应受体(adhesion G protein-coupled receptors, aGPCRs)是GPCRs超家族中的第二家族，有33个组员，在很多关键生理过程中起着重要分子结构开关的作用，管控免疫反应、脑部发育、血管生成、骨骼发育、生殖系统及体细胞运势确定等【5】。虽然aGPCRs管控多种多样生理作用，但大部分aGPCRs仍然是遗孤受体，配体信息内容十分有限，限制并对生物学效应的探索。

做为粘附类受体G家族人员之一，粘附类受体ADGRG2，（又被称为GPR64或人附睾囊肿遗传基因物质6），在男人生殖中发挥极为重要的管控功效。ADGRG2基因敲除的雌性小白鼠男性精子数量减小，生育力降低【6】，人类在之中发觉ADGRG2的转变与男性不孕不育息息相关【7】，因而ADGRG2被称之为医治不育症的潜在性药物靶点。该研究人员早期看到了ADGRG2在附睾囊肿导出小管非微绒毛体细胞碳纤维膜与CFTR偶联反应产生数据信号分子伴侣，管控氯离子含量电流量及其导出小管分解代谢全过程，针对男性精子和运输完善尤为重要（Elife 2018 ;7:e33432）。但是ADGRG2的内源配体并未发觉，很大的限制并对的功能深入分析和干涉对策开发设计。

在此项最新研究成果中，该精英团队分析了Apo状态下ADGRG2-Gs物质透射电镜构造，发现在受体7TM上方有一个开放式的潜在性配体融合袋子，根据对类固醇激素小分子水库文件开展系统化挑选，发现和评定出ADGRG2的内源抑制剂DHEA、DHEAS和内源抗剂去氧皮质酮（Deoxycorticosterone, DOC)，美国黑金刚16粒装这种配体非特异激话或阻隔ADGRG2中下游Gs转录因子 (图1)。

图1 ADGRG2的类固醇激素配体评定，DHEA与DHEAS为抑制剂，DOC为抗剂

科研人员进一步根据单颗粒物冷冻电镜技术分析了DHEA-ADGRG2-Gs高像素构造，详尽阐释了DHEA与ADGRG2相互影响，激话该受体，及与G蛋白偶联反应的清楚全过程。除此之外，根据分子结构动力学模拟方式预测分析了DOC-ADGRG2融合方式，揭露了类固醇激素中性化抗剂阻隔抑制剂诱发的Gs信号的功率作用机理。

图2 ADGRG2的类固醇激素配体挑选及相互影响分子机制平面图

总的来说，本实验中评定出粘附类受体ADGRG2的类固醇激素配体，完成了ADGRG脱孤，并详尽阐释了ADGRG2鉴别不一样类固醇激素的分子机制。那些探索与发现的ADGRG2配体为进一步科学研究该受体在女性生殖系统中功能的带来了有用工具，又为靶向治疗ADGRG2医治不育症的药物设计奠定理论与结构基础。

山大于晓教授，孙金鹏教授、易凡教授和南方科技大学刘忠民教授为该文章的共同通讯作者。山大博士生林慧和郭盛超，基础医学院杨照研究者、南方科技大学博士生卜瑞倩，及其清华袁道鹏博士为共同第一作者。

该工作中的诸多研究成果是与生殖系统行业多名知名专家，包含山大赵晗教授、四川大学徐文明教授、南通大学曾旭辉地产教授、和北京大学第三医院杨灿成副研究员协作获得。

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论文参考文献

1Hua, S. Y. & Chen, Y. Z. Membrane receptor-mediated electrophysiological effects of glucocorticoid on mammalian neurons. Endocrinology 124, 687-691, doi:10.1210/endo-124-2-687 (1989).

2Qiu, J. et al.美国黑金刚16粒装哪里买 Nongenomic mechanisms of glucocorticoid inhibition of nicotine-induced calcium influx in PC12 cells: involvement of protein kinase C. Endocrinology 139, 5103-5108, doi:10.1210/endo.139.12.6376 (1998).

3Chen, Y. Z. & Qiu, J. Pleiotropic signaling pathways in rapid, nongenomic action of glucocorticoid. Mol Cell Biol Res Commun 2, 145-149, doi:10.1006/mcbr.1999.0163 (1999).

4Chen, Y. Z. & Qiu, J. Possible genomic consequence of nongenomic action of glucocorticoids in neural cells. News Physiol Sci 16, 292-296, doi:10.1152/physiologyonline.2001.16.6.292 (2001).

5Lala, T. & Hall, R. A. Adhesion G protein-coupled receptors: structure, signaling, physiology, and pathophysiology. Physiol Rev 102, 1587-1624, doi:10.1152/physrev.00027.2021 (2022).

6Davies, B. et al. Targeted deletion of the epididymal receptor HE6 results in fluid dysregulation and male infertility. Mol Cell Biol 24, 8642-8648, doi:10.1128美国黑金刚10粒装价格/MCB.24.19.8642-8648.2004 (2004).

7Khan, M. J. et al. X-linked ADGRG2 mutation and obstructive azoospermia in a large Pakistani family. Sci Rep 8, 16280, doi:10.1038/s41598-018-34262-5 (2018).

专家点评

高路 教授 （海军军医大学，我国“优青”）

近些年，人类不孕不育率持续增长，不育不孕已经成为继癌病和心脑血管疾病以后第三大最常见公共卫生问题，而且有很有可能伴随着社会老龄化与环境不足而日益严重。接近7%的男士存有生育问题，男性精子生长发育缺点，精子活动力降低及其精子和卵子阻碍等，都会造成男性不孕不育。但是，因为造成男性不孕不育的作用机理比较复杂，一直以来欠缺高效的药物靶点和介入方式。GPCR是不可或缺的药物靶点，现阶段发售临床药物有34%最直接的作用靶点为GPCR。孙金鹏教授团队和它的合作团队主要从事膜受体GPCR的研究综述。许多人早期已发觉附睾囊肿中高表达的粘附类受体ADGRG2与男人生殖息息相关，并发觉ADGRG2与系统性血管炎跨膜电导调节因子(Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)偶联反应，管控男士导出小管内的氯离子含量电流量和水盐代谢均衡，表明了ADGRG2功能问题造成男性不孕不育的作用机理。但是因为ADGRG2是遗孤受体，内源配体的不足比较严重限制了ADGRG2在男人生殖功能的研究与靶向治疗药物开发设计。

在这篇文章中，孙金鹏教授以及合作团队根据高通量筛选取得成功完成了ADGRG2脱孤，看到了DHEA和DHEAS是ADGRG2的内源抑制剂，而DOC是ADGRG2的中性抗剂。运用单颗粒物冷冻电镜技术分析了抑制剂DHEA影响下ADGRG2与Gs蛋白质三聚体物质构造，进一步阐释了ADGRG2鉴别类固醇激素的分子机制，拓展了类固醇激素的GPCR受体亚家族研究方向。值得关注的是，DHEA和DHEAS是可以管控生殖功能的主要类固醇激素，它能够提高男性睾丸和附睾囊肿中雄性激素的水准，也能改善卵巢储备功能降低病人的子宫卵巢自然环境，提升怀孕的几率。ADGRG2做为DHEA和DHEAS的膜受体，与其说管控男人生殖的主要作用相符合，而且提醒ADGRG2可能会在女性生殖器全过程之中具有隐性的管控功效，需要进一步深入分析。

此外根据DHEA-ADGRG-Gs物质结构基础，会对DHEA和DHEAS开展构造改构和改进，还有希望演化出靶向治疗ADGRG2高的感染力配体，为男子不育的潜在性治疗方式带来了新思路和干涉对策。从陈宜张教授明确提出甾体激素功效非基因体制理论至今已过去三十余年，在今年的3月老先生还从我室的一次学术论坛中提到甾体激素膜受体评定发展趋势的愿望。孙金鹏教授和于晓教授精英团队近些年在甾体激素GPCR受体领域内的开拓性工作中，不仅仅是对杨先生理论强有力的试验证实，也是对膜受体在各个系统软件功效的进一步扩展和优化。

高路 教授，研究生导师，在职国家重点学科海军军医大学生理教研室主任。主要是针对生殖系统生理和发育生物学科学研究，研究内容有：1. 孕妇分娩运行管控与早产儿预防; 2. 宝宝脏器生长发育功能和管控; 3. 独特条件下的生理作用适应能力。

袁佳 教授（山大）

近些年对粘附类GPCR的研究表明，此类受体广泛参与机构生长发育和人体器官生命活动，管控多种多样人类疾病，是最具前景的医治靶标。ADGRG2（也称为GPR64）是参于生殖系统管控的主要粘附类受体，缺少ADGRG2造成男士导出小管中液态再吸收失衡， 导致液态在睾丸内沉积及男性精子停滞不前在导出小管中最后引起雄性不育。2018年，山大孙金鹏教授、于晓教授和易凡教授精英团队揭露了ADGRG2-Gq/β-arrestin-1/CFTR管控导出小管液态再吸收的分子机制，为ADGRG2参加的男人生殖病症指出新的治疗方法对策。

前不久，孙金鹏教授和于晓教授精英团队应用冷冻电镜深层次表明ADGRG2蛋白结构，并进一步发觉脱氢表雄酮（DHEA）是ADGRG2的配体，这一结论令人惊喜，让我们对粘附类GPCR在生殖系统管控中的重要性有了更多的了解和期待。DHEA作为主要的雌激素间接性磷酸激酶，管控成年男性50%的雄性激素及其绝经前女士75%的雌性激素形成。医学上应用DHEA改进生育能力，尤其是用以卵巢功能早衰及其辅助生殖医治以保持和推动女性卵巢功能，虽然DHEA的乱用也会引发一系列不良反应。DHEA做为ADGRG2抑制剂这一发觉，有利于改进DHEA激话ADGRG2造成不良反应，开启了探寻粘附类GPCR蛋白质在雌体生育能力管控功效的新篇章。

接下来工作中仍然具有趣味性，依据目前科学研究ADGRG2在子宫中表达量比较低，是不是在其子宫卵巢特殊细胞群履行功效，如卵子膜体细胞，还要进一步精准定位；次之，是不是有别的粘附类GPCR与DHEA融合也值得注意；而且 DHEA人类在中表达的远高于试验室小动物，因而制取适度的小动物生育能力干预方式也是必须面临的困难；更为重要，是不是还有其他粘附类GPCR蛋白质参加生育能力管控。

全世界大约是15%的夫妇遭遇不孕不育难题，在我国不育症人口数量也逐渐飙升，粘附类GPCR作为主要的药物靶点，在泌尿系统疾病等方面的科学研究仍然十分有限。山径之蹊间，介然用之而成路，粘附类GPCR蛋白质在生殖系统领域内的进一步探寻令人翘首以待。

袁佳 教授，研究生导师。于2013年得到武大博士研究生，2014年至2019年在国外辛辛那提儿科医院研究中心从业博士后研究，并且于2020年添加山大高医科院研究所出任教授，进行单独科学研究。关键关心妊娠过程里的母胎对话机制。

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